中藥藥品（pǐn）毒理學檢驗檢（jiǎn）測

近年來，隨著中藥的不良反應事件報道的增多（duō），中藥毒性問題已經越來越受到關（guān）注。研究中藥藥物（wù）的有害作用及機製，目的是指導（dǎo）臨床合理用藥，降低藥物不良（liáng）反應以及減少因（yīn）藥物毒性導致的新藥開發失敗。中藥毒性的研究主要是從（cóng）中藥有毒成分、配伍、毒性評價指標、動物選擇等方麵展開；大多數為齧齒類動物和非齧齒類動物（wù）的急（jí）性毒性和長期毒性實驗，以（yǐ）及特殊（shū）毒性和靶器官毒性。

17.c18起草视频檢測能夠開展中藥藥品毒理學檢驗檢測，除了對中藥飲片、中藥複方和中成藥的毒性成分、劑量、毒性機製進行研究外，還更多考慮中藥炮製、配伍對毒性的影響。17.c18起草视频檢測動物（wù）毒理試驗中心，建立科學的毒（dú）理檢測質量保（bǎo）障體係，開展給藥毒性試驗（yàn）、局部毒性（xìng）試驗、免疫原性試驗、安全性（xìng）藥理試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、毒代動力學試驗等（děng）。

中（zhōng）藥藥品毒理學（xué）檢驗檢測項目

單次給藥毒性試驗（又稱急性毒性試驗（yàn））：齧齒（chǐ）類和（hé）非齧齒類

I.定義：指藥物在單次或者24H內多次（cì）給予後一定時間內（nèi）動物所產生的毒（dú）性反應研究（jiū），其試驗核（hé）心在於觀察動物給藥後出現的毒性反應。

II.意義：①對初步闡明（míng）藥物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有（yǒu）重要作用（yòng）。

②對長期毒性試驗的劑量設計（jì）具有直接參照作用。

③對後期人體臨床試（shì）驗的起始劑量的選擇有參考（kǎo）意義（yì）。

III.動物要求：至少采用齧齒類和非齧齒類的兩種哺乳動物，通常采（cǎi）用兩種性別的健康成年動物，雌雄各半。

IV.試驗方（fāng）法：應根據受試藥物（wù）的特（tè）點，經（jīng）過預實驗選擇合適的劑量，原（yuán）則上給藥量應（yīng）包括從未見毒性反應的劑量到出現嚴重毒（dú）性反應（yīng）的劑量或達（dá）到最大給藥量，常用的試驗方法有近（jìn）似致死量法，最大給藥量法；最大耐受（shòu）量法；固定劑量法；半數致死量法；累計劑量（liàng）法（金字塔法）等。

V.試（shì）驗內容：

①給藥後按試驗設計采血或組織進（jìn）行分析，研究暴露量與時間之間關係。

②試驗動物一般連續（xù）觀察至少（shǎo）14d,觀察毒性反應（yīng）的症（zhèng）狀以及出現，恢複以及死亡時間（jiān），常見的觀察指征包括⑴臨床（chuáng）症狀（動物外觀；行為；飲食；對刺激的反應；分泌物；排泄物）⑵死亡情況（時間（jiān）和瀕死反應）⑶體（tǐ）重變化（給藥前和（hé）給藥後觀察期）

③動物安.樂死後進行大體解剖並進（jìn）行組織病理學檢查，判斷毒性靶器官。

反複給藥毒性試驗（又稱長期毒性試驗）：齧齒類和非齧齒類

I.定義：指觀察動物重複給藥後所產生的毒性反應，是非臨床安（ān）全評價中綜合性*，獲得信息最多和對臨（lín）床指導意義最大的（de）一項毒理試（shì）驗。(由於試（shì）驗周期（qī）長，耗資大，為（wéi）減（jiǎn）少盲目性，通常在經（jīng）藥理試驗和急（jí）毒試驗或預（yù）實驗後，在確認試驗藥物有進（jìn）一步研究價值（zhí）時才進行)

II.意義：

①預測藥可能引起的臨床不良反（fǎn）應，為臨床不良反應監測和防治解救提供參考。

②判斷藥物重複給（gěi）藥的毒性靶器官和靶組織。

③確定未觀察到臨床（chuáng）不良反應的劑（jì）量水平（NOAEL）,將結果外推至人體（tǐ），計算第（dì）一次人體臨床試（shì）驗（FIH）的起始劑量，為後續（xù）臨床試驗提供安全劑量範圍。

III.動物要求：通常采用齧（niè）齒類和非（fēi）齧齒類的兩種哺乳動物，通常用大鼠（shǔ）和比格犬或猴，一般選擇正（zhèng）常，健康和性成（chéng）熟動（dòng）物，必要時選（xuǎn）用疾病動物模型進行（háng）試驗，

IV.試（shì）驗設計：

①給藥期至少設低中高三（sān）個劑量組（zǔ），以及一個溶媒或輔（fǔ）料對照組，高劑量原則上使動（dòng）物產生（shēng）明顯毒性反應，低劑量原則上相當於或高於動物藥效劑量或臨床（chuáng）使用量的等效劑量（liàng）。中（zhōng）劑量結合毒性作用機製和特點介於（yú）兩者之間。

②設置恢複期，恢（huī）複期長短依據藥代動力學（xué）特點和靶器官毒性反應（yīng）和恢（huī）複情況確定，一般（bān）不少（shǎo）於4周，在給藥介紹後對部分動物繼續開展恢（huī）複期觀察，以了解毒性反應的（de）可逆性和可能出現的遲發毒性。

③給藥途徑一般應與臨床擬用途徑（jìng）保持（chí）一致。

④長毒試驗時間一般根據臨床給藥療（liáo）程（chéng）決定，例如臨床給藥療程為2周時，需要進行1個月的動物長毒試驗以支持藥物上市申請，若給藥療程為2周至1個月時，則需要進行3個月（yuè）的動物長毒試驗。

V.試驗內容：

①給藥後按（àn）試驗設（shè）計采血或組織進行分析，研究暴露量與（yǔ）時間之間關係（xì）。

②觀察毒性反應的症狀，常見的觀察指征包括⑴臨床（chuáng）症狀（動物外觀（guān）；行為；飲食；對刺激的反應（yīng）；分泌物；排泄物（wù））及體重變化（給藥前和給藥後觀察期），詳細記錄各項指標盡早發現毒性反應並反映出指標參數變化（huà）與試驗期限的關係。

③給藥（yào）結束後，對主試驗組動（dòng）物進行（háng）係統的的大體解剖，稱重主要髒器並進行組織病理學檢查（chá）出具完整的病理學檢查（chá）報告。

生殖毒性試驗[生育（yù）力（lì）與早期胚胎發育毒性試驗(生殖I段)、胚胎-胎仔發育毒性（xìng）試驗（生（shēng）殖II段（duàn））]

I.定義：指研究藥（yào）物對哺乳動物生殖功能和發（fā）育過（guò）程的影響，包括I段：一般生殖毒性試驗，II段：致畸敏感期試驗和III段：圍產期毒性試驗。

I段（duàn）：一般生殖毒性試驗：是研究從交配前受孕再到（dào）著床，藥（yào）物對生育力與早期胚胎發育的毒性試驗評價藥物對動物生殖（zhí）的毒性和幹擾作用（yòng）。

II段：致畸敏感期試驗：指（zhǐ）妊娠（shēn）動物從胚胎著床到胚胎主要器（qì）官形成和（hé）到妊娠（shēn）終止，評價藥物對妊娠動物，胚胎和胎仔發育（yù）的影響。

III段：圍產期毒性（xìng）試驗：指胎仔（zǎi）出生到離乳再到性成熟，評價妊娠動物較非妊娠增強的毒性，出生前後子代的死亡，發育和功能缺陷的情況。

II.目的：預測藥物可能產生的對生殖細胞和受孕，妊娠，分娩和（hé）哺乳等親代生殖功能的不良影響（xiǎng），以及對子代胚胎-胎兒發育，出生後發育的不良影響。

III.動物要求：通常采用（yòng）與其他毒理試驗相同的種（zhǒng）屬，利於與其他結果進行比（bǐ）對，一般至少采用一（yī）種（zhǒng）動物，齧齒類常用大鼠，非齧齒類常用於家兔，選用動物需是年輕，性成熟，雌性動物需未（wèi）經產。（對試驗動物的要求是與（yǔ）人類（lèi）接近，體型（xíng）小，繁殖快，價廉，妊娠期短，產仔數多）

IV.試驗設計（jì）：

①試驗一般設三個劑量組（zǔ）和一個溶劑對照（zhào）組。

②給藥原則與臨（lín）床擬用一致。

③通常孕鼠不少於20隻。

④高劑量應出現一些輕微的母（mǔ）體毒性反應或最大耐受（shòu）量，低劑量應為未觀察到臨床（chuáng）不良反應的劑量水平（NOAEL）。

⑤給藥期：

對於I段雄鼠在交配前4-10周至交配結（jié）束，雌鼠在給藥前兩周開始給藥至胚胎著床（GD6-GD7）。

對於II段，雌鼠雌兔在胚（pēi）胎著床到胚胎主要器官形成（GD6-GD18）。

對（duì）於III段，從胚胎主要器官形成到哺乳期結束（GD15-PND18）。
V.試驗內容：

①給藥後（hòu）按試驗設計采血或組織進行分析，研（yán）究暴露量與時間（jiān）之間關係。

②在統計給藥後反應，死亡情況，體重飲水飲食（shí）的基礎（chǔ）上，統（tǒng）計（jì）雄鼠生育率，精仔（zǎi）數量，活動能力和畸形率等，雌鼠統計受孕率，妊娠率，著床死亡率，產仔（zǎi），死仔（zǎi），畸形數以及其子代存活生（shēng）長發育（yù）情況等。

③通常情況下，在進行到臨床研究開始前需提供生殖毒性I段和II段研究資料，在上市申請時提供III段研究資料。

免疫原（yuán）性試驗

安全藥理（lǐ）試驗：中樞神經係統研究、心血管係統（犬和猴的遙（yáo）測和非遙（yáo）測技術）、呼吸係統（tǒng）

遺（yí）傳毒性試驗

用（yòng）於檢測通過不同機製直接或間接誘導遺傳（chuán）學損傷（shāng）的受試物的體內（nèi）和體外（wài）試驗，主要用於預測受試物的致癌性。我國藥品注冊管理辦法（fǎ）對於新藥的致癌性試驗的要求（qiú）時：⑴新藥結構（gòu）與已知的致癌性物質有關，代謝產物與已知的致（zhì）癌物相似；⑵在長毒試驗發現有細胞（bāo）毒性作用或能使（shǐ）某些髒器（qì），組（zǔ）織細胞（bāo）異常活躍的（de）新藥，以及致（zhì）突變結果為陽性的新藥必須報送致癌試驗資料。由（yóu）於致癌試驗耗費大量時間和動物資源，隻有當確實需要通過（guò）長（zhǎng）期動物給藥研究人體中藥物暴露所（suǒ）導（dǎo）致的潛在致癌性時，才進行致癌試驗，通常（cháng）使用大鼠或小（xiǎo）鼠。

藥品毒理檢測服務對象：

醫藥研發機（jī）構、藥廠、醫藥公（gōng）司、醫院、學校等。

更多（duō）毒理學檢驗檢測，了解17.c18起草视频檢測。